L’any 1401, el Consell de Cent i el Capítol de la Catedral de Barcelona van acordar unificar els petits hospitals que es trobaven repartits per la ciutat i construir-ne un de gran que complís les necessitats assistencials i de cura, l’hospital de la Santa Creu. La seva ubicació fora del primer recinte emmurallat, però a redòs del segon i lligat a antics camins que sortien de la ciutat va permetre la seva gran superfície i una bona comunicació. Pretenia donar assistència a pobres i marginats.

L’edifici que coneixem avui és el fruit de projectes arquitectònics que s’han anat afegint i transformant al llarg dels segles des d’un primer recinte de planta quadrada de dos pisos amb voltes rebaixades de maó de pla i grans arcs apuntats de diafragma amb claustre representant del gòtic civil català a un edifici amb planta en U i edificacions annexes com la Reial Acadèmia de Farmàcia, la Casa de Convalescència i el Reial Col•legi de Cirurgia, bastides als segles XVII i XVIII.

Grans institucions es van implicar en el projecte i en el seu finançament: hi van treballar importants mestres de l’arquitectura i les arts decoratives com Arnau Bargués, Guillem Abiell, Antoni Cuberta i Antoni Papiol i grans professionals de la medicina i l’assistència han donat els seus serveis al llarg del temps.